Согласно литературным данным до 80% лиц в возрасте от 12 до 25 лет вне зависимости от пола, расы и этнической принадлежности имеют угревые высыпания. Возникнув в подростковом периоде, в 50% случаев заболевание приобретает хронический рецидивирующий характер. Поскольку колонизация Propionibacterium acnes считается одним из факторов, способствующих хронизации процесса, вопрос о возможности использования антибактериальных препаратов в терапии угрей является крайне актуальным.
Роль P. acnes в патогенезе угревой сыпи
Согласно современным представлениям возникновение угрей происходит в результате взаимодействия нескольких патогенетических механизмов:
- андрогенная гиперстимуляция функции сальных желез и/или повышенная чувствительность сальных желез к андрогенам, сопровождающаяся увеличением продукции и изменением состава кожного сала;
- фолликулярный гиперкератоз, приводящий к закупорке выводных протоков сальных желез, что нарушает эвакуацию кожного сала и создает условия для колонизации микроорганизмами, преимущественно P. acnes;
- рост и размножение в сально-волосяных фолликулах микроорганизмов, вызывающих и поддерживающих воспалительную реакцию, что ведет к повреждению и разрушению стенки сальной железы с выходом ее содержимого в дерму и формированием папулопустулезных и узловато-кистозных элементов.
хотя участие P. acnes в патогенезе угрей в настоящее время не вызывает сомнений, степень значимости обусловленных данным микроорганизмом патологических изменений в сравнении с другими звеньями патогенеза до конца не определена.
P. acnes является грамположительной анаэробной бактерией, входящей в состав резидентной микрофлоры кожи. Известно, что увеличение популяции данных бактерий в составе микробиоценоза кожи в пубертатном периоде сопровождается усилением продукции кожного сала и совпадает по времени с дебютом угревой болезни. В то же время взаимосвязь количества колонизирующих кожу штаммов микроорганизма и степени тяжести угревой болезни отсутствует, колонизация P. acnes отмечается и у здоровых лиц, а увеличение популяции не является предикторным фактором развития заболевания. более того, P. acnes удается выделить с поверхности кожных покровов далеко не у всех лиц, страдающих акне.
Предположение об этиологической роли P. acnes в развитии угрей впервые возникло в 1963 г., когда было показано, что введение жизнеспособных штаммов микроорганизма в стерильные кисты сопровождается появлением воспалительной реакции . Мертвые бактерии подобных изменений не вызывали. Полная расшифровка генома P. acnes в 2004 г. позволила получить дополнительные сведения о роли данного микроорганизма в этиологии акне.
Как известно, в основе появления угревых элементов лежит процесс микрокомедоногенеза.
P. acnes напрямую не участвуют в формировании комедонов, хотя, согласно последним данным, выделяемый ими полимер гликокаликса может усиливать адгезию корнеоцитов, внося свой вклад в процесс комедоногенеза. Колонизировав измененные фолликулы, пропионобактерии провоцируют возникновение воспалительной реакции. Если стенка вовлеченного фолликула остается интактной, а инфильтративные процессы локализованы в дерме, формируется папула. При инфильтрации нейтрофилами происходит разрыв стенок фолликула, содержимое которого проникает в дерму, формируется пустула или узел, воспалительная реакция нарастает. Следовательно, этиологическая роль P. acnes наиболее значима в развитии воспалительных форм акне, таких как папулопустулезные и конглобатные угри.
Воспалительная реакция при угревой сыпи возникает как проявление иммунного ответа организма на колонизацию пропионобактериями и имеет многофакторный характер. P. acnes выделяет ряд ферментов, в частности триглицериллипазу, которая расщепляет липиды кожного сала до свободных жирных кислот. Последние оказывают раздражающее воздействие на стенки фолликула и дерму, вызывают сдвиг рН кожи в щелочную сторону, что ведет к уменьшению бактериостатических свойств кожного сала и в сочетании с усилением адгезии бактерий, в том числе патогенных, способствуют колонизации ими сально-волосяных фолликулов.
Размножение P. acnes в условиях микрокомедоногенеза сопровождается продукцией цитокинов и других провоспалительных веществ. Так, пептидогликан — полисахарид клеточной стенки микроорганизма, взаимодействуя с мембранным гликозилфосфатидилинозитолсвязанным белком, экспрессированным на поверхности клеток миелинового ряда, стимулирует продукцию и высвобождение макрофагами интерлейкинов-1, -8, -12 и фактора некроза опухоли-.. Воспалительные цитокины в свою очередь запускают сигнальный каскад активации нуклеарного фактора каппа В (NF.B) путем взаимодействия с TOLL-подобными рецепторами 2-го типа , что в корне отличается от механизмов возникновения воспалительной реакции при классическом инфекционном процессе. Кроме того, цитокины способны индуцировать синтез металлопротеиназ, разрушающих матрикс дермы. P. acnes высвобождают и активируют хемоаттрактанты, в том числе C5a, которые в сочетании с интерлейкином-8 и фактором некроза опухоли-. привлекают нейтрофилы, лимфоциты и моноциты в область фолликула с формированием перифолликулярного инфильтрата. Необходимо также отметить, что фагоцитоз пропионобактерий клетками иммунной системы является неполным и не препятствует реализации их патогенных свойств.
Учитывая процессы, лежащие в основе воспалительной реакции, ее выраженность при угрях связана не столько с особым штаммом микроорганизма или степенью бактериальной обсемененности, сколько с характером ответа иммунной системы пациента, что объясняет вариации в течение заболевания и склонность к его хронизации у отдельных лиц. хотя P. acnes не является облигатным патогеном, а угри — классическим инфекционным процессом, результаты многочисленных исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии снижения количества колонизирующих кожу штаммов микроорганизма на течение заболевания .
Место P. acnes в микробиоценозе кожных покровов больных, имеющих угревую сыпь
Кожные покровы и просвет фолликулов пациентов, имеющих угревую сыпь, колонизированы широким спектром микроорганизмов, количественный и качественный состав которых отличается от такового у здоровых лиц. В то время как этиологическая роль P. acnes в развитии заболевания не вызывает сомнений, участие в патологическом процессе других бактерий остается неподтвержденным или является следствием вторичного инфицирования (Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes).
Оценка степени значимости отдельных представителей микрофлоры кожи в развитии угрей осложняется отсутствием единой методологии, а также техническими сложностями в работе с клиническими образцами, что ограничивает количество подобных исследований. Изучение микробиоценоза кожи у относительно здоровых лиц, которые могли бы составить группу сравнения, считается нецелесообразным в рутинной практике.
Выделение и идентификацию P. acnes проводят с помощью стандартных методик работы с анаэробными микроорганизмами. Референтным методом определения чувствительности к антибактериальным препаратам является метод двойных серийных разведений в агаре. Интерпретация результатов осуществляется в соответствии с критериями, приведенными в рекомендациях Института клинических и лабораторных стандартов США (The Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI) и Европейского комитета по определению чувствительности к антибактериальным препаратам (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Необходимо отметить, что в связи с выраженной вариабельностью концентрации антибиотиков в просвете фолликулов как при системном, так и при местном применении приведенные критерии являются относительными и не всегда коррелируют с результатами in vivo, которые считаются в настоящее время определяющими в вопросах клинической значимости выявленного уровня устойчивости P. acnes.
Большое значение имеет также техника забора клинического материала, поскольку именно она определяет его качество и репрезентативность. Наиболее простой метод забора — мазок с поверхности кожных покровов, обладает рядом существенных недостатков, таких как контаминация микрофлорой кожи и невозможность получить образцы из просвета фолликулов. Данный метод не позволяет также изолировать микроорганизмы, колонизирующие различные отделы фолликула, что крайне важно, учитывая вариации как их спектра, так и устойчивости представителей одних и тех же видов к антибактериальным препаратам.
Более информативным представляется забор клинического материала с использованием методики цианоакрилатной биопсии кожи, позволяющий изолированно выделять микроорганизмы из различных локусов, в том числе из просвета фолликулов, и оценивать степень их микробной обсемененности. Данный метод позволяет также оценить морфологическое и функциональное состояние фолликула. Методика заключается в нанесении на необработанную поверхность кожных покровов капли цианоакрилатного геля с последующим прижатием ее к поверхности кожи стерильным стеклянным цилиндром с фиксированной площадью основания в течение 20 с. При первом выполнении процедуры полученный слепок содержит преимущественно микрофлору устья фолликула, ее повторение позволяет получить микроорганизмы из нижних отделов фолликула.
Хотя отсутствие единообразия в методологии не позволяет провести прямых сравнений между результатами клинико-микробиологических исследований, доминирующая роль P. acnes в составе как нормальной микрофлоры кожи и сально-волосяных фолликулов, так и в микробиоценозе при угревой сыпи является очевидной. Наибольший уровень колонизации Р. аcnes характерен для папулопустулезной формы акне, тогда как при абсцедирующих и конглобатных угрях качественный состав микрофлоры в элементах характеризуется выраженным разнообразием, что объясняется присоединением других представителей резидентной и транзиторной микрофлоры кожных покровов (табл. 1).
Схожие результаты были получены в другом исследовании микрофлоры кожи пациентов с угревой сыпью. Среди выделенных бактерий преобладали P. acnes (32,4%), доля других была значительно ниже: S. aureus (16,5%), S. epidermidis (10,1%), Escherichia coli (5,8%), S. intermedius (5%), Streptococcus haemolyticus (4,3%), S. hominis и S. hyicus (по 3,6%). При этом частота выделения одного микроорганизма не превышала 8,7%, в 32,5% случаев отмечались ассоциации двух, в 47,2% — трех и более микроорганизмов. Стерильными оказались 11,6% биопроб.
Учитывая доминирование P. acnes в микробиоценозе кожи пациентов с угрями, роль данного микроорганизма в этиологии заболевания, а также положительный клинический эффект при снижении степени колонизации им кожных покровов, применение антибактериальных препаратов при отдельных формах угревой сыпи считается этиологически и патогенетически обоснованным. В то же время, являясь представителем нормальной микрофлоры, P. acnes обладает рядом физиологических функций и заполняет биологическую нишу, освобождение которой может привести к повышению риска колонизации кожи патогенными бактериями. В связи с этим тотальная эрадикация P. acnes с поверхности кожных покровов в настоящее время рассматривается как нецелесообразная.
Таблица 1. Качественный состав микрофлоры в элементах при различных формах угревой сыпи (% больных)
| Микрофлора | Клиническая форма | ||||
| папулопустулезная | индуративная | абсцедирующая | конглобатная | всего | |
| P. acnes | 91,7 | 83,3 | 75 | 64,3 | 77,5 |
| Staphylococcus epidermidis | 25 | 33,3 | 75 | 71,4 | 52,5 |
| S. aureus | 8,3 | 16,6 | 37,5 | 50 | 30 |
| Дрожжеподобные грибы | 8,3 | 0 | 25 | 21,4 | 15 |
| Corinebacterium spp. | 0 | 0 | 12,5 | 21,4 | 10 |
| Неферментирующие грам- отрицательные палочки | 0 | 0 | 12,5 | 14,4 | 7,5 |
| Peptostreptococcus spp. | 0 | 0 | 12,5 | 7,1 | 5 |
| Streptococcus viridans | 0 | 0 | 12,5 | 7,1 | 5 |
Антибиотикорезистентность P. acnes и ее клиническая значимость
Целью антибактериальной терапии при угрях считается достижение положительного клинического эффекта, проявляющегося снижением степени выраженности потенцируемого P. acnes воспалительного процесса, что во многом связывают с уменьшением популяции колонизирующих кожные покровы штаммов микроорганизма. Одной из потенциальных причин неэффективности антибактериальной терапии угревой сыпи является развитие у пропионобактерий антибиотикорезистентности.
Первое сообщение об устойчивых штаммах P. acnes появилось в 1979 г. в США, однако данный факт сочли клинически незначимым. Внедрение в широкую практику местных форм эритромицина и клиндамицина в 80-е годы прошлого века сопровождалось увеличением частоты выявления резистентных штаммов микроорганизма. К концу 1980-х — началу 1990-х гг. как в США, так и в других странах мира были отмечены полирезистентные штаммы P. acnes. За период 1991—1997 гг. количество пациентов с угревой болезнью, колонизированных резистентными штаммами P. acnes, в Великобритании увеличилось в 2 раза, достигнув 60%. К 2003 г. частота выявления устойчивых штаммов микроорганизма на территории Европы достигла 50% для клиндамицина и эритромицина и 20% для тетрациклина.
По мнению специалистов, основными причинами роста резистентности являются как размножение циркулирующих устойчивых штаммов микроорганизма, так и селекция новых на фоне терапии, что подтверждается корреляцией устойчивости в регионе с частотой использования в нем антимикробных препаратов. Необходимо также учитывать, что применение антибиотиков в терапии угрей может приводить к селекции устойчивости не только P. acnes, но и других представителей микрофлоры кожи.
Данные об антибиотикорезистентности P. acnes характеризуются выраженной вариабельностью как для разных стран, так и в пределах одной страны, что, по мнению экспертов, связано с региональными различиями в практике антибиотикотерапии, а также в методологии получения и тестирования изолятов. Так, в ходе одного из исследований наиболее высокий (83%) уровень устойчивости P. acnes отмечался в хорватии, в Италии данный показатель был несколько ниже (60%), в Великобритании — значительно ниже (7%), в то время как на территории Нидерландов штаммов микроорганизма, устойчивых к протестированным антибиотикам, выявлено не было. По результатам другой работы, наиболее низкая частота носительства устойчивых хотя бы к одному антибактериальному препарату штаммов P. acnes отмечалась в Венгрии (51%), наиболее высокая — в Италии (94%). Ассоциированная устойчивость к клиндамицину и эритромицину наиболее часто встречалась в Испании (91%), к тетрациклинам — в Великобритании (26,4%), тогда как в Италии и Венгрии не было отмечено устойчивых к тетрациклину штаммов. Необходимо подчеркнуть, что в 41—86% случаев резистентные штаммы пропионобактерий выделялись с кожных покровов лиц, ранее не получивших антибактериальную терапию по поводу угревой болезни, но находившихся в контакте с пациентами, получавшими ее.
Анализ данных об антибиотикорезистентности позволил выявить четкую закономерность в виде более высокого уровня устойчивости P. acnes, выделенных у пациентов с угрями, к препаратам, длительно и широко применявшимся в лечении данного заболевания. Так, по результатам исследования, охватывавшего 13 стран Европы и включавшего 304 штамма P. acnes, выделенных из различных локусов, в том числе с поверхности кожных покровов (77 изолятов), уровень устойчивости к эритромицину составлял 17,1%, клиндамицину — 15,1%, тетрациклину — 2,6% при 100% чувствительности к бензилпенициллину, ванкомицину и линезолиду. Фенотипы резистентности тестированных штаммов представлены в табл. 2. Ассоциированная устойчивость пропионобактерий широко распространена, в отдельных случаях отмечается полирезистентность . Так, из 171 штамма, выделенного у пациентов с угревой сыпью, 71% обладал устойчивостью к двум препаратам, 8% — к трем антибиотикам и более.
В ходе исследования, выполненного в Японии и включавшего 32 изолята P. acnes, 8 обладали устойчивостью к эритромицину и клиндамицину (минимальная подавляющая концентрация 8—16 и 32—64 мг/мл соответственно), но сохраняли чувствительность к .-лактамам, цефалоспоринам и хлорамфениколу, тогда как в другом проекте из 48 изолятов 5 (10,4%) проявляли устойчивость к эритромицину и кларитромицину, причем 4 (8,3%) из них были также устойчивы к клиндамицину и джозамицину.
По результатам отечественного исследования, выполненного в 2009 г. и включавшего 45 штаммов P. acnes, выделенных у пациентов с угревой болезнью, более 45% изолятов обладали устойчивостью к антибактериальным препаратам. Наибольшую активность в отношении тестированных изолятов сохраняли эритромицин, к которому были чувствительны 53,3% штаммов, и клиндамицин — 51,1%, тогда как для тетрациклинов этот показатель был значительно ниже: тетрациклин — 31,1%, доксициклин — 28,8%.
Таблица 2. Фенотипы резистентности P. acnes к антибактериальным препаратам различных классов
| Фенотипы резистентности | E. Eady и соавт., 1993 | C. Oprica, C.F. Nord, 2005 | ||
| Абс. | % | Абс. | % | |
| Клиндамицин | 0 | 0 | 32 | 35,9 |
| Тетрациклины | 40 | 23,4 | 5 | 5,6 |
| Триметоприм | 21 | 12,3 | 0 | 0 |
| Эритромицин | 28 | 16,4 | 37 | 41,5 |
|
Клиндамицин + эритромицин |
64 | 37,4 | 12 | 13,4 |
|
Тетрациклины + эритромицин |
4 | 2,3 | 1 | 1,1 |
|
Триметоприм + эритромицин |
5 | 2,9 | 0 | 0 |
|
Клиндамицин + тетрациклины + эритромицин |
7 | 4,1 | 2 | 2,2 |
|
Клиндамицин + триметоприм + эритромицин |
2 | 1,2 | 0 | 0 |
Несмотря на вариабельность устойчивости P. acnes в различных географических регионах, общей тенденцией является ее постоянный рост, поддерживаемый селективным давлением антибиотиков. Так, обследование 4274 пациентов за период 1991—2000 гг. показало увеличение частоты выявления резистентных штаммов микроорганизма с 34,5 до 55,5%. У отдельных пациентов с угревой болезнью выявлена колонизация штаммами, минимальная подавляющая концентрация которых к эритромицину достигает 2048 мкг/мл, что в 32 000 раз превышает данный показатель для чувствительных изолятов. Одной из причин столь выраженного увеличения уровня устойчивости может являться способность P. acnes к формированию биопленок , защищающих входящие в их состав микроорганизмы от агрессивных воздействий.
В то же время с клинической точки зрения понятие об устойчивости P. acnes является относительным в связи с выраженной вариабельностью концентрации антибиотика в просвете волосяного фолликула, что не позволяет оценить влияние, оказываемое препаратом на микроорганизм. Единственным доступным методом оценки значимости уровня устойчивости P. acnes является сопоставление результатов лабораторных исследований с клиническими исходами терапии. Однако помимо резистентности неэффективность антибактериальной терапии угревой сыпи может быть связана с неадекватным режимом дозирования, недостаточной длительностью терапии, низкой комплаентностью, высокой секрецией кожного сала (более 2,5 мкг/см2 в 1 мин.) и наличием в локусе поражения других микроорганизмов, устойчивых к применяющемуся препарату. При классической инфекции резистентность является облигатным предиктором клинической неэффективности. В случае с акне эта зависимость не столь очевидна. Так, в отдельных случаях использование высоких доз эритромицина и клиндамицина местно позволяло преодолеть подтвержденную устойчивость P. acnes к указанным препаратам и добиться положительного клинического эффекта.
Выраженная субъективность оценки степени клинической значимости колонизации устойчивыми штаммами P. acnes при угрях приводит к большому количеству неясностей в данном вопросе, которые не могут быть разрешены с использованием доступных в настоящее время результатов клинических исследований в связи с большим количеством сопровождающих их ограничений:
- отсутствие в ряде исследований полного терапевтического анамнеза и, нередко, данных о текущем лечении пациентов не позволяет выявить связь между использованием антибиотиков и результатами бактериологического исследования;
- сопутствующая неантибактериальная терапия не позволяет провести изолированную оценку клинической эффективности антибиотикотерапии и степени влияния терапии на развитие антибиотикорезистентности;
- забор изолятов с одного участка кожных покровов, из одного фолликула и/или тестирование только одного из выделенных изолятов может быть нерепрезентативным в отношении видового состава микрофлоры и уровня ее резистентности;
- отсутствие объективных данных о концентрации антибактериальных препаратов в просвете фолликула не позволяет определить дозу препарата, воздействующую на P. acnes;
- вариации в методологии забора образцов и их исследования не позволяют в полной мере сравнивать и обобщать результаты различных исследований.
Предпосылки к использованию антибактериальных препаратов в терапии угрей
Положительный клинический эффект антибактериальных препаратов в терапии угрей складывается из двух компонентов: антимикробного и противовоспалительного действия. Подтвержденная в клинических исследованиях потеря контроля над течением заболевания при развитии у P. acnes устойчивости к применявшейся антибактериальной терапии и восстановление контроля при смене препарата на активный доказывают значимую роль антимикробного эффекта в лечении угревой сыпи . В настоящее время в терапии угрей наиболее широко применяются антибактериальные препараты группы макролидов, линкозамидов и тетрациклинов, оказывающие бактериостатическое, а также бензоилпероксид, оказывающий бактерицидное действие. хотя уменьшение количества колонизирующих кожные покровы пропионобактерий сопровождается снижением степени вызванной ими воспалительной реакции, выраженность клинического улучшения не всегда коррелирует с антимикробным эффектом.
Роль противовоспалительного действия антибиотиков в лечении угревой сыпи до конца не изучена, однако есть данные об эффективном использовании ряда препаратов при указанной нозологии в дозах, недостаточных для развития антимикробного эффекта . Кроме того, применение антибиотиков, не обладающих противовоспалительным свойством, таких как пенициллины и цефалоспорины, в терапии акне не сопровождается положительной клинической динамикой.
Согласно имеющимся данным, противовоспалительный эффект той или иной степени выраженности отмечается у препаратов класса макролидов, линкозамидов и тетрациклинов, причем механизмы его развития могут быть различными (табл. 3). Тетрациклины подавляют хемотаксис лейкоцитов, снижают активность коллагеназ и металлопротеиназ , препятствуют формированию хронических гранулем и развитию вторичной гиперпигментации . Эритромицин, клиндамицин и тетрациклин, даже в малых концентрациях, способны ингибировать продукцию липаз P. acnes, предотвращая образование свободных жирных кислот. Макролиды и тетрациклины дают иммуномодулирующий эффект, включающий прямое дозозависимое подавление митоза лимфоцитов и фагоцитоза, снижение секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-., интерлейкины-1 и -6, и увеличение секреции противовоспалительного цитокина интерлейкин-10.
Хотя до настоящего момента не известно, какой из компонентов действия антибактериальных препаратов является определяющим, очевидно, что наибольший эффект от их применения следует ожидать при воспалительных формах угревых высыпаний. Поскольку у большинства пациентов течение угревой болезни носит хронический характер с чередованием периодов обострения и ремиссии, современная концепция фармакотерапии заболевания предусматривает комплексный и стадийный подход к использованию лекарственных средств (табл. 4).
Как системные, так и местные антибактериальные препараты назначаются курсами при воспалительных формах угревой сыпи в период обострения. По достижении желаемого клинического эффекта терапию прекращают с возобновлением только в случае повторного обострения. хотя длительность периодов между курсами не регламентирована, следует придерживаться политики минимизации частоты назначения антибактериальных препаратов, способствующей ограничению селекции антибиотикорезистентности. В периоды ремиссии следует продолжать неантибактериальную терапию в соответствии с формой и степенью тяжести патологического процесса. Для поддерживающей терапии применяются местные препараты ретиноидов третьего поколения (адапален, тазаротен), азелаиновой кислоты, средства лечебной косметики для проблемной кожи, а также системный прием витаминов Е и А, препаратов цинка, полиненасыщенных жирных кислот, фитотерапия и т. д. Подобная тактика позволяет эффективно контролировать течение заболевания и значимо снижает риск развития обострений у 60% пациентов.
Таблица 3. Потенциальные неантибактериальные эффекты антибиотиков при лечении угрей
| Механизм действия | Препараты |
| Подавление продукции P. acnes провоспалительных медиаторов | Макролиды, линкозамиды, тетрациклины |
| Ингибирование ферментов, разрушающих ткани организма (коллагеназы и металлопротеиназы) | Тетрациклины |
| Антиоксидантная активность | Тетрациклины (данные противоречивы) |
| Антипролиферативная активность | Эритромицин, для других антибиотиков данные противоречивы |
| Неспецифический иммуномодулирующий эффект | Макролиды, линкозамиды, тетрациклины |
| Модуляция клеточного иммунитета (снижение продукциицитокинов и др.) | Макролиды, линкозамиды, тетрациклины |
Таблица 4. Алгоритм лечения угревой болезни в зависимости от степени тяжести
| Степень тяжести | Легкая | Средняя | Тяжелая | ||
|
|||||
| Форма | комедональная | папуло-пустулезная | папуло-пустулезная | нодулярная | нодулярная / конглобатная |
| Препараты выбора | Топический ретиноид |
Топический
антибактериальный
препарат + Топический ретиноид |
Пероральный
антибактериальный
препарат + Топический ретиноид + Бензоилпероксид |
Пероральный
антибактериальный
препарат + Топический ретиноид + Бензоилпероксид |
Изотретиноин внутрь |
| Альтернативная терапия | Топический ретиноид/Азе- лаиновая кисло- та/Салициловая кислота |
Альт. топический
антибактериаль-
ный препарат + Альт. топический ретиноид/Азелаи- новая кислота |
Топический анти-
бактериальный
препарат + Топический ретиноид ± Бензоилпероксид |
Изотретиноин
внутрь/Перораль-
ный антибактери-
альный препарат + Топический ретиноид + Бензоилперок- сид/Азелаиновая кислота |
Высокие дозы перо-
рального антибактери-
ального препарата + Топический ретиноид + Бензоилпероксид |
| Альтернативная терапия для небеременных женщин | Топический ретиноид |
Топический анти-
бактериальный
препарат + Топический ретиноид |
Гормональный пре-
парат с антиандро-
генной активностью + Топический рети- ноид/Азелаиновая кислота/ + Топический анти- бактериальный препарат |
Гормональный
препарат с антиан-
дрогенной актив-
ностью + Топический рети- ноид + Пероральный анти- бактериальный препарат |
Высокие дозы перо-
рального антибактери-
ального препарата + Топический ретиноид + Топический антибакте- риальный препарат |
| Поддерживающая терапия | Топический ретиноид | Топический ретиноид | |||
Местные антибактериальные препараты в терапии угревой сыпи
При нетяжелых формах угревых высыпаний использование антибактериальных препаратов в виде местных форм считается предпочтительным, поскольку позволяет создать эффективные концентрации препаратов непосредственно в локусе поражения (табл. 5). Местное применение позволяет также снизить риск развития системных нежелательных лекарственных реакций и избежать селекции резистентности нормальной микрофлоры в других локусах.
Поскольку наружная монотерапия антибиотиками приводит к выраженной селекции резистентности пропионобактерий и иных микроорганизмов, колонизирующих эпидермис, целесообразно использование антибиотиков совместно с одним или несколькими средствами, способствующими преодолению резистентности P. acnes, параллельно либо в виде комбинированных лекарственных форм, что предпочтительно в силу более высокой комплаентности.
Так, была показана более высокая клиническая эффективность комбинации бензоилпероксида с эритромицином и клиндамицином по сравнению с монотерапией указанными препаратами. В частности, в ходе сравнительного исследования эффективности использования пяти режимов антибиотикотерапии, включавшего 649 пациентов с угрями, наибольшую эффективность продемонстрировала комбинация эритромицина с бензоилпероксидом . Причем как одновременное, так и последовательное использование данных препаратов являлось одинаково эффективным. Кроме того, применение эритромицина и клиндамицина в комбинации с бензоилпероксидом сопровождалось значительным снижением частоты селекции резистентных штаммов P. acnes.
Таблица 5. Факторы, оказывающие влияние на концентрацию антибактериального препарата в просвете фолликула при местном применении
| Фактор | Эффект |
| Путь введения | При местном применении создаются концентрации, в 100 раз и более превышающие таковые при системном введении |
| Путь проникновения в просвет фолликула | При местном применении антибиотик проникает в фолликул через устье против тока кожного сала и/или из дермы через стенку фолликула. Степень выраженности проникновения варьирует в зависимости от состояния фолликула, дермы и вида лекарственной формы |
| Размеры устья фолликула | Влияют на проникновение антибиотика в просвет фолликула |
| Степень выраженности гиперкератоза | Гиперкератоз может препятствовать проникновению антибиотика в просвет фолликула, а также его распределению |
| Уровень экскреции кожного сала | Повышение экскреции кожного сала приводит к снижению концентрации антибиотика |
| pH в полости фолликула | Влияет на стабильность и активность антибиотика |
| Содержание в полости фолликула воды и жиров | Влияет на распределение антибиотика в просвете фолликула |
| Стабильность антибиотика во внутренней среде фолликула (наличие ферментов и других агрессивных факторов) | Влияет на длительность эффекта антибиотика |
| Количество интактных кератиноцитов и клеток иммунной системы в просвете фолликула | Могут поглощать антибиотик, снижая его концентрацию в просвете фолликула |
| Воспалительный инфильтрат в дерме | Снижение концентрации антибиотика в связи со способностью препаратов, применяющихся в терапии угревой болезни, к накоплению в лейкоцитах |
| Лекарственная форма | Состав и свойства лекарственной формы для местного применения влияют на всасывание, проникновение и распределение препарата в просвете фолликула |
| Использование в комплексе с комедолитиками | Может увеличить проникновение и способствовать более равномерному распределению в просвете фолликула |
| Комплаентность | Низкая комплаентность приводит к непредсказуемому снижению концентрации антибиотика |
Весьма перспективным представляется применение цинка в комбинированной терапии угрей в связи с широким спектром биологических эффектов, обусловливающих многофакторность его действия при угревой сыпи. Так, комбинация эритромицина с цинком обладает более высокой эффективностью при указанном заболевании, за счет бактери цидного воздействия на P. acnes, присущего цинку противовоспалительного эффекта и снижения частоты селекции устойчивых штаммов микроорганизма в процессе терапии.
Противовоспалительное действие цинка было продемонстрировано в ряде исследований. Известно, что одним из ключевых путей развития воспалительной реакции при угрях является стимуляция TLR-2 и -4 рецепторов кератиноцитов высококонсервативными молекулярными структурами (PAMPs — Pathogen-Associated Molecular Patterns) P.acnes, что приводит к активации фактора транскрипции NF.B и продукции провоспалительных цитокинов. В исследовании, проведенном V. Jarrousse и соавт., при помощи иммуногистохимического исследования культур клеток человеческих кератиноцитов и образцов кожи человека, подвергавшихся после обработки экстрактом P. acnes трехчасовой инкубации с солями цинка (1мкг/мл), было продемонстрировано достоверное уменьшение экспрессии TLR-2 рецепторов, отсутствовавшее в контрольной группе. По-видимому, данный эффект является одним из механизмов, обусловливающих противовоспалительное действие цинка. Другой механизм противовоспалительного действия связан с ингибированием индуцибельной NO-синтазы кератиноцитов (iNOS) — фермента, ответственного за продукцию кератиноцитами оксида азота. Активность iNOS при акне повышена, что приводит к выработке больших количеств NO. Последний в свою очередь взаимодействует с супероксид анионом (O2-), что приводит к образованию пероксинитрита (ONOO-) — цитотоксического агента, вызывающего повреждение тканей и воспаление. J. Yamaoka и соавт. было продемонстрировано, что ионы цинка in vitro ингибируют стимулированную фактором некроза опухоли -. и интерфероном -. экспрессию iNOS кератиноцитами , что детерминирует противовоспалительный эффект. Наконец, продемонстрирована способность цинка подавлять дегрануляцию тучных клеток и базофилов и, таким образом, секрецию гистамина, являющегося важнейшим медиатором воспалительного ответа.
Очень важным свойством цинка в лечении угрей является прямой антибактериальный эффект и способность преодолевать резистентность P. acnes к антибиотикам, что обусловливает синергизм действия при совместном применении цинка с антибактериальными средствами. Так, в исследованиях B. Dreno и соавт. и K.T. Holland и соавт. было продемонстрировано, что совместное применение цинка с эритромицином приводит к успешной элиминации эритромицинрезистентных P.acnes. При этом было показано, что добавление 300 мкг/мл цинка к 1000 мкг/мл эритромицина способно эффективно подавлять рост резистентных к данному антибиотику штаммов P. acnes.
В ряде исследований был также показан эпителизирующий эффект цинка при местном применении. В частности, его использование приводило к ускорению заживления язв голени. Положительный эффект применения цинка при акне обусловлен также ингибированием фермента 5.-редуктазы, которая конвертирует тестостерон в биологически активный метаболит дигидротестостерон, оказывающий выраженное стимулирующее действие на продукцию кожного сала сальными железами .
В этом контексте интересной представляется комбинация эритромицина (4%) и цинка ацетата 1,2%, реализованная в лосьоне Зинерит. Данный препарат предназначен для местного применения при папулопустулезной форме угревых высыпаний, снабжен удобным аппликатором, что облегчает его нанесение пациентами, отличается косметической приемлемостью. С целью уменьшения потенциального раздражения и сухости в состав лосьона введен диизопропил себакат, оказывающий смягчающее действие.
В ряде клинических исследований доказана высокая клиническая эффективность препарата. Так, было продемонстрировано, что Зинерит по эффективности значительно превосходит местные формы эритромицина и клиндамицина и системный прием миноциклина в дозе 50 мг 2 раза в день. Помимо этого, в двойном слепом контролируемом исследовании, проведенном C. Pierard-Franchimont и соавт., продемонстрирована себосупрессивная активность Зинерита: уменьшение продукции кожного сала составило в среднем 20%.
Основной эффект местной антибактериальной терапии отмечается на фоне ее применения, что обусловлено локальным характером противовоспалительного действия, а также восстановлением популяции P. acnes при исчезновении ограничивающего их размножение противомикробного воздействия. Кратковременность остаточного эффекта после отмены местной антибиотикотерапии диктует ее применение исключительно как средства купирования обострений акне. При этом местная терапия не уступает по эффективности системной , что позволяет считать ее предпочтительной при легкой и средней степени тяжести заболевания .
В то же время местная терапия является значимым фактором селекции антибиотикорезистентности в зоне нанесения препарата, в связи с чем рекомендуется придерживаться следующих правил при ее проведении:
1) применение антибиотиков должно быть ограничено воспалительными формами угревых высыпаний ;
2) средняя длительность терапии составляет 6—8 нед., максимальная не должна превышать 12 нед.;
3) по достижении желаемого эффекта, а также при отсутствии или недостаточной эффективности антибактериальной терапии в течение 6—8 нед. ее следует прекратить;
4) антибиотики не должны применяться в качестве поддерживающей терапии;
5) при повторном курсе предпочтительно назначать ранее использовавшийся препарат, если не зафиксирована его неэффективность;
6) следует избегать ротации антибиотиков в терапии угрей;
7) при угревых высыпаниях легкой и средней степени тяжести предпочтительно использовать местные антибиотики;
8) при среднетяжелой и тяжелой формах угрей, неэффективности предшествующей местной антибактериальной терапии, а также при большой распространенности поражений предпочтительно использовать системную антибактериальную терапию ;
9) не рекомендуется одновременное применение местных и системных антибактериальных препаратов, особенно относящихся к разным классам;
10) местные антибиотики следует использовать только в комбинации с бензоилпероксидом или цинком для снижения риска селекции резистентности .
Заключение
Местные антибактериальные препараты являются важным компонентом терапии воспалительных форм угрей в период обострения. Высокая эффективность данных средств позволяет считать их препаратами выбора при легкой и средней степени тяжести заболевания. Комбинация антибиотиков с цинком или бензоилпероксидом значимо снижает риск селекции резистентных штаммов бактерий, колонизирующих кожные покровы, и повышает эффективность терапии, в связи с чем является предпочтительной.